优化抗生素应用：疗程和降阶梯治疗

抗生素是重症学科中处方最多的药物之一，然而，抗生素治疗的持续时间不当可能造成抗生素耐药性增加、感染并发症增多等危害。

调整抗生素的使用疗程和降阶梯治疗是抗生素管理的重要方向。本期，我们邀请了火箭军特色医学中心的张睢扬教授，为我们解析抗生素疗程要点和降阶梯治疗策略。

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控制抗生素疗程，首先关注这些重点因素

使用抗生素时，我们希望既能做到缩短疗程，减少副作用，同时保证临床疗效。张教授表示，谈到抗生素的疗程，以下影响因素值得关注：

1.感染的严重程度：感染的菌量多少、毒力强弱以及机体的反应程度。

2.感染部位：血浆和感染部位的药物浓度存在差异，若以血浆的药物浓度为标准，会造成抗生素的用量不足以及疗程过长。

3.感染源的控制：特别对于腹腔感染的脓毒症、导管相关性感染，治疗成功的关键在于积极控制感染源和合理应用抗生素。

4.微生物的特性：细菌接种量、最低抑菌浓度（MIC）、是否有细菌生物膜、是否为胞内菌也是影响抗生素疗程的重要因素。

5.抗生素的种类选择和剂量：主要遵循5D原则^[1]，即：

• 决定（Decision）：即决定抗生素的使用时间。脓毒症3.0要求脓毒性休克的患者一小时内用抗生素，反之没有脓毒性休克的，最好在三小时内用上抗生素。

• 药物（Drug）：根据抗生素的MIC值、药动学/药效学（PK/PD）参数、是否容易到达感染部位等因素综合考虑。

• 剂量（Dosing）：充足的剂量和中等剂量抗生素，应用疗程明显不一样。充足的剂量可实现短疗程，然而，中等剂量或亚治疗浓度，易出现疗程的延长。

• 降阶梯（De-escalation）：适时进行降阶梯，调整用药策略。

• 疗程（Duration）：抗生素的种类选择和剂量最终也会影响治疗的持续时间。

6.基础疾病和免疫状态：患者有基础疾病或出现免疫功能障碍时，抗生素疗程不同。

7.临床症状和体征的改善情况：需要观察患者治疗之后的48小时~72小时的临床缓解情况，包括血象、临床表现、症状和体征。

8.生物标志物：常用的两种生物标记物为C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。

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短疗程抗生素应用，这些问题亟待解决

根据使用抗生素的持续时间，可以将疗程分为＜10天的短疗程和10~14天的长疗程。早期的临床研究发现，长疗程的应用可显著降低患者死亡率和治疗失败率。2017年至今的临床研究更倾向于支持短疗程，这是一个比较大的进展。

目前，从临床随机对照（RCT）试验情况上看，短疗程研究以回顾性研究为主，前瞻性研究比较少，并且大多排除了重症患者、免疫缺陷的人群。其他问题还包括抗生素的敏感性不够、用量难以控制。这些都导致部分患者在应用短程疗法时，可能存在一定的局限性。

鉴于上述情况，张教授建议，在重症感染短疗程治疗时应排除以下风险因素：

1.缺乏有效感染源控制，特别对于腹腔感染、导管相关性感染、有脓肿的坏死性肺炎感染；

2.免疫缺陷，如骨髓移植、艾滋病（HIV）、免疫球蛋白缺乏症等；

3.多重耐药菌的问题。除此之外，研究人群的限制以及PCT应用的经济性问题还有待未来进一步解决。

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不同感染部位和不同病原菌，如何调整抗生素疗程？

对于几个常见感染系统，张教授梳理了国际指南推荐的抗生素疗程方案，整体而言，趋向于短疗程的比较多见^[2-4]：

1.菌血症：

《美国感染病学会（IDSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染循证治疗指南》要求疗程为14天。对于化脓倾向比较少的革兰阴性菌感染，可以缩短疗程至7天左右。但是对于复杂的菌血症，如有脓肿，建议适当的延长疗程。对于非发酵菌，如铜绿假单胞菌，在疗程上还有争论。

2.肺部感染：

2016年美国与2017年欧洲发布的《临床医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）实践指南》均推荐疗程为8天。但需要注意的是，目前临床肺炎的治疗主要使用β-内酰胺类药物，在使用这类肺泡衬液浓度比较低的抗生素的时候，需要足量和尽可能雾化。

3.腹腔感染：

根据国际上的推荐，如果感染源控制比较好，抗生素的疗程基本在4~5天，如果是复杂的感染，一般情况在5~7天。

4.泌尿系统感染：

推荐为7~14天，具体应根据感染的复杂程度和情况而定。

5.其他部位的感染：

如中枢神经系统感染，基本为长疗程，并且需要充分引流。

而根据病原菌的种类，抗生素可以参考以下的疗程推荐：

1.肠杆菌科感染：

公认的疗程为7天左右。值得注意的是， RCT试验大部分是大肠埃希菌，肺炎克雷伯杆菌相对较少。

2.铜绿假单胞菌：

在对抗生素敏感的前提下，推荐7天左右的疗程。如果MIC值比较高，需考虑采取10~14天的方案。

3.金黄色葡萄球菌感染： 

相关指南推荐为血培养转阴后14天。

4.其他的细菌感染：

相对研究较少，可参考肠杆菌科感染，特殊菌如军团菌推荐14~21天，布鲁斯杆菌病推荐6周等。

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启动抗感染药物降阶梯，坚持3大原则

抗生素使用时，第一个阶段为经验性使用抗生素的阶段，第二个阶段是有目标的经验性治疗和目标治疗的阶段。因此，在24~48小时以后，应重新对使用抗生素的合理性和有效性进行动态的评估，即抗感染的降阶梯治疗。张教授介绍到，抗生素降阶梯的原则主要体现在3个方面：

• 首先，从初始处方开始24~48小时后应重新评估所选抗生素，即评估临床疗效、症状体征、实验室检查变化。
• 其次，还需要从检测结果和培养结果中获得支持，如弥漫性肺部病变通过高通量测序技术（NGS）可以获得较快的诊断。
• 最后，值得关注的是，患者整体好转的趋势可为降阶梯的启动提供契机。

2020年欧洲重症监护医学学会 (ESICM) 与欧洲临床微生物学和感染病学会 （ESCMID) 危重病患者研究组（ESGCIP）对于抗生素降阶梯治疗给出了专业的循证指导^[5]：第一，推荐建立在确定的培养结果和抗菌谱可用的24小时内，进行抗菌素的重新评估。第二，除了难以治疗的病原菌感染外，对所有细菌性病原体感染，进行降阶梯的推荐。第三，建议对培养阴性的危重症患者，考虑交替进行非感染性诊断，并停止全部或者部分抗生素治疗。第四，推荐降阶梯可用于中性粒细胞减少的危重患者。第五，降阶梯可以适用于所有感染源。

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怎样进行抗感染药物降阶梯？

关于降阶梯策略，各大权威机构推荐的标准尚未统一，那么怎样合理进行降阶梯？张教授提出3个要点：

1.广谱抗生素转向目标治疗，采用更具有针对性的药物进行治疗：从2018年，脓毒症指南推荐，对病原菌不确定的脓毒症患者，使用哌拉西林/他唑巴坦，如果患者有脓毒性休克或者之前使用过抗生素，可推荐美罗培南。48~72小时以后，病原菌结果确定或者患者临床症状缓解，即可开始进行目标治疗降阶梯 ^[6]。

2.从联合治疗转为单药治疗：包括停止使用联合治疗中为某些病原菌提供双重保护的抗生素，停止使用在经验性方案中使用的抗生素，以覆盖临床培养中未最终分离的病原菌。

3. 静脉用药改为口服用药：静脉用药不涉及生物利用度的问题，而从静脉改为口服时，需注意患者消化道功能的恢复情况。

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总结

降阶梯治疗是抗生素管理的关键组成部分。尽管临床指南建议在获得培养结果后应使用抗生素降阶梯疗法，但目前临床上仍缺乏降阶梯治疗的意识和习惯。临床医生在使用抗生素时，应基于控制感染的同时，尽量缩短抗生素的使用，减少抗生素对患者的相关危害为原则，利用最新的循证依据指导临床实践。

参考文献：[1]Adembri C, Novelli A, Nobili S. SomeSuggestions from PK/PD Principles to Contain Resistance in the ClinicalSetting—Focus on ICU Patients and Gram-Negative Strains[J]. Antibiotics, 2020,9(10): 676.
[2]肖永红.美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2011,03(2):53-57.[3]Kalil, Andre C , Metersky, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society.[J]. Clinical Infectious Diseases, 2016.[4] Torres A , Niederman M S , Chastre J , et al. International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia[J]. European Respiratory Journal, 2017, 50(3).[5]Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP).[6]Levy, Mitchell M , Evans, et al. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update[J]. Intensive care medicine, 2018.

来源于医学界呼吸频道；专家张睢扬

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